《隋唐英雄5》故事始于大唐高宗永徽年间，大奸臣武三思仗着武家权势日益猖狂，横行霸道。为大唐立下汗马功劳的平辽王薛仁贵之孙、两辽王薛丁山之子——“通城虎”薛刚，因生性好打抱不平而得罪了武三思。武三思处心积虑陷害忠良，致使薛刚踢死皇子、惊崩皇帝，最终薛家三百六十五口惨遭灭门，薛刚也被关入大牢。在武则天“改唐为周”的大背景下，对薛刚心生爱慕已久的九环公主（武则天义女）联合薛刚之妻纪鸾英冒死劫狱，救出薛刚。倔强的薛刚岂肯轻易屈服，他三祭铁丘坟，联合四位义弟誓要擒拿武三思，为薛家冤魂报仇雪恨。此时，武三思密谋篡位，薛刚思量再三，决定力保大唐江山，遂联合罗章、秦文、程越虎、尉迟景等新一代隋唐小英雄共同保驾庐陵王，与周朝势力展开抗衡。在此过程中，薛刚与九环公主、山寨大王女儿纪鸾英以及西凉披霞郡主之间展开了复杂的情感纠葛；同时，李显与李旦之间亦交织着合作与暗斗。面对个人情感、家族命运与家国重任的矛盾，薛刚历经痛苦纠结，最终成功从中解脱而出。众人齐心协力击败武三思后，薛刚辅佐李旦平定四海，成功灭周兴唐，令百姓安居乐业，为日后的“开元盛世”奠定了坚实的基础。