ABC正式宣布续订《神盾局特工》第六季！本季共13集，于夏季播出，故事时间线设定在《复仇者联盟4》上映之后。复仇者联盟及影响深远的纽约之战，让外星人与超能力者不再是坊间传说的秘密。战后世界格局重新洗牌，野心家蠢蠢欲动，神盾局面临前所未有的挑战。在此危急关头，曾经带领团队化解数次危机的局长菲尔·科尔森探员逝世已过去一年。接替局长职务的阿方索·“麦克”·麦肯齐带领神盾局进行重建与招募工作，同时努力调查近期于世界各地不同地点频发的能量异常波动现象。在某次能量异常现象发生时，三名外来人靠传送门穿越至地球，但其中一名男子还未完全穿越就因传送门失效而被困死在混凝土墙壁中。而在外太空，黛西（斯凯）、洁玛·西蒙斯、派珀和戴维斯四人驾驶和风一号搜寻莱奥·菲兹的踪迹。菲兹一年前在伊诺克陪伴下睡入冬眠舱，但其所在的宇宙飞船却受到另一艘大型飞船袭击，导致两人下落不明。四人跟随线索抵达以燃料交易闻名的德瑞林星，找到菲兹搭乘的船体残骸，却只发现空无一人的冬眠舱。随后，她们不巧碰上一艘隶属银河联盟的太空驱逐舰，急切想找回丈夫的洁玛冒险违抗众人决定，输入冬眠舱来源地的远方星系坐标集体传送过去。而此时，菲兹正身处宇宙某处，伪装成外星人靠帮人执行维修工作谋生。另一方面，梅和麦克招募了前教授马库斯·班森协助创立新的神盾局学院，并优先请他帮忙调查能量异常事件。班森在困于混凝土的外来人尸体上找到一个标注坐标的仪器，麦克判断那是敌方的下一个行动地点，遂指派梅带领小队前往现场查看。然而，小队未能阻止敌方炸毁一间博物馆，爆炸产生的能量成功为敌方领袖“中士”打开穿越至地球的通路。中士驾驶一辆行动货车现身救走同伴，令人震惊的是，他的长相竟与已故的科尔森探员几乎一模一样。面对错综复杂的星际谜团与真假难辨的致命威胁，神盾局特工们再次以一己凡人之力，投入到这场匪夷所思且疑云重重的危险调查之中。