《老爸老妈的浪漫史》第六季的故事围绕着五位主角的全新人生阶段徐徐展开。在大学任职建筑学教授的泰德（乔什·拉德诺 Josh Radnor 饰）依然在感情的路上寻寻觅觅，执着地等待着真命天女的到来。这天，死党巴尼（尼尔·帕特里克·哈里斯 Neil Patrick Harris 饰）为他带来了一个重磅消息：巴尼所在的巨人国家银行委派他负责设计一座全新的总部大楼。几经权衡与考虑后，泰德答应接下这份极具挑战性的工作，这也让泰德和巴尼顺理成章地成为了每日并肩作战的工作伙伴，两人的生活轨迹迎来了更加紧密的交集。另一方面，婚后步入人生新阶段的马修（杰森·席格尔 Jason Segel 饰）和莉莉（艾丽森·汉妮根 Alyson Hannigan 饰）正式开启了他们伟大的“造人计划”，满心期待着新生命的降临，然而这条路却并非一帆风顺，期间夹杂着诸多令人啼笑皆非的插曲与波折。与此同时，他们的好友罗宾（寇碧·史莫德斯 Cobie Smulders 饰）却因与男友分手而深陷情绪低谷，迟迟无法自拔。面对事业的新起点与生活的变奏曲，这群老友何时才能摆脱各自的阴霾与困局，迎来人生的下一个高光时刻？