大唐天宝十四年，长安城九品小吏李善德（雷佳音 饰）在同僚的欺瞒之下，稀里糊涂地从监事变身“荔枝使”，被迫接下一道为贺贵妃生辰、需从岭南运送新鲜荔枝到长安的“死亡”任务。自古鲜荔枝“一日色变，两日香变，三日味变”，而岭南距长安五千余里，山水迢迢，这注定是个不可能完成的任务。但为了保住女儿李袖儿余生安稳，李善德决心放手一搏：“就算失败，我也想知道，自己倒在距离终点多远的地方。”无奈之下，他启程前往岭南，争分夺秒地寻找保鲜方法与优化运送路径。与此同时，替左相寻找扳倒右相敛财罪证的郑平安（岳云鹏 饰）已先一步抵达岭南。各自身负重任的郎舅二人在他乡意外偶遇，并结识了胡商商会会长阿弥塔（那尔那茜 饰）、空浪坊坊主云清（安沺 饰）、胡商苏谅（吕凉 饰）、峒女阿僮（周美君 饰）等人，却遭遇岭南刺史何有光（冯嘉怡 饰）和掌书记赵辛民（公磊 饰）的重重阻拦。随着贵妃生辰日近，双线纠缠之下任务难度飙升。李善德深知运送这小小的荔枝何等劳民伤财，他心中渐渐萌生了一个关乎自己性命、关乎一路相随众人、更关乎天下百姓的计划。在这场跨越五千余里的极限转运中，他们将如何打破死局、寻觅一线生机？