时间设定在 1987 年秋季，第四季结尾维克那撕裂现实、颠倒世界裂缝遍布霍金斯小镇，小镇被美军全面军事封锁，军方全力搜捕拥有超能力的小 11，主角团被迫四散躲藏，所有人统一目标：找到并彻底消灭维克那，永久关闭颠倒世界所有裂隙。维克那销声匿迹暗中积蓄力量，他的精神侵蚀、次元怪物陆续从裂缝涌入现实，小镇频繁发生离奇失踪、精神失控惨案。距离威尔 1983 年失踪的纪念日将近，当年笼罩小镇的绝望感再度袭来，维克那酝酿出比前四季更恐怖的灭世计划，一旦完全打通颠倒世界与现实，整片城镇乃至外界都会被异界吞噬。重伤昏迷的麦克斯成为关键伏笔，她体内残留维克那的精神印记，是追踪反派行踪的唯一线索；威尔身上与生俱来的异界感应能力持续放大，能感知维克那的所有动向，也让他成为反派首要猎杀目标。小 11 一边躲避军方追捕，一边拼命恢复并突破自身超能力上限，只有她的精神力量能正面抗衡维克那。
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