清朝末年，时局动荡。靖王爷（徐连升 饰）之爱女（朱亚娜 饰）身患重病，被宫中太医王天和（杜雨露 饰）断为绝症。救女心切的靖王爷病急乱投医，寻来了沧州乡下郎中喜来乐（李保田 饰）。谁料这位其貌不扬的乡野大夫竟用奇招妙药，将濒死格格起死回生。喜来乐生性淡泊，本无意留恋京城这个是非之地，怎奈天意弄人。靖王爷不仅施巧计将他挽留，更是将其全家老小连同沧州的“一笑堂”一并迁至京城。此举令一向目中无人、自视甚高的王太医嫉恨交加，两人就此结下梁子，王太医屡屡对喜来乐暗下毒手。然喜来乐命不该绝，不仅每每逢凶化吉，更凭其自创的偏方怪招名震京城，获“神医”之美誉。为使喜来乐安心扎根京城，靖王爷更将其在沧州的老相好——寡妇赛西施（沈傲君 饰）连同她的饭馆“食为天”一并搬到了“一笑堂”对面。喜来乐之妻胡氏（梁丽 饰）本就是个泼辣善妒的“母老虎”，赛西施的到来直如火上浇油，惹得全家上下日日鸡犬不宁，却也平添了诸多市井笑料。随着喜来乐声名日隆，其医术更得皇帝与慈禧太后的赏识。而王太医的嫉恨亦随之登峰造极，陷害谋算的步伐愈发紧迫。在这波谲云诡的清末乱世与深宫诡斗之中，前方等待喜来乐一家人的，究竟是无尽的福祸，还是生死未卜的劫数？