资深特工伊森·亨特（汤姆·克鲁斯 Tom Cruise 饰）也有百密一疏的时刻，他在接收最新任务时遭到神秘组织“辛迪加”的暗算，不幸落入对方手中。辛迪加是一支由全球各地前特工组成的秘密组织，行事诡秘且极其危险，此前一直被CIA视为空穴来风。在对方成员伊莎·福斯特（丽贝卡·弗格森 Rebecca Ferguson 饰）的暗中帮助下，伊森惊险逃出生天，并及时向威廉·布莱德（杰瑞米·雷纳 Jeremy Renner 饰）汇报了辛迪加确切存在的惊人消息。然而此时布莱德的处境也并不好过，他负责的IMF（不可能任务情报署）机构因俄罗斯核弹头丢失等事件遭到CIA的严厉指控，并被责令强行解散。在得知辛迪加正密谋刺杀奥地利总统的惊天阴谋后，孤军奋战的伊森只能暗中联系上老搭档班吉·邓恩（西蒙·佩吉 Simon Pegg 饰）展开绝地反击，并在行动中与谜样女郎伊莎再度相会。在接下来的一连串惊险事件中，辛迪加的真正面目逐渐被揭开，而他们也终于显露出了隐藏极深的真实目的……