故事背景设定于上古洪荒时期，轩辕黄帝与蚩尤之间正展开一场声势浩大的神魔大战。蚩尤为称霸天下，不惜将灵魂出卖给妖魔魑魅（苗海忠 饰）。战争中父母双亡的孤儿星虎（郭品超 饰）被林中猛虎抚养长大，与善良的少女燕儿（王力可 饰）自幼相爱。然而，村长受魑魅蛊惑意欲横刀夺爱，致使燕儿为救星虎而惨死。星虎目睹爱人丧命，一时邪火攻心病倒，幸得神农氏（刘德凯 饰）与玉兔化成的爱徒雪怜（李曼 饰）及时赶到，将其带回药王仙山救治。痊愈后，星虎为拯救即将到来的末世危劫，接下封印着十二生肖真身的神器“十二药叉”，带着涉世未深的雪怜，毅然踏上寻找十二生肖转世之人的救世征途。二人一路历经血蜥蜴等妖魔劫难，来到树上之城凤凰城，寻得了睿智却多情自恋的米俊非（陈浩民 饰）与古灵精怪的孩子王小鱼儿（郑伟 饰），并获开启药叉神力的“天缺玉盘”。随后，星虎被玉盘神力带到遥远的贺兰荒原，历经曲折寻得羊生肖转世之人芷莘（陈德蓉 饰）。众人借玉盘神力穿越时空，走过五彩国度、长着三只眼的三目国、男人皆为半人半马等神奇异域，苦苦寻找隐藏其中的生肖转世之人。不料，恶灵魑魅紧随其后，利用人类的贪婪、仇恨、嫉妒等欲望，将其化作金魔、毒魔、黑发魔等恐怖恶魔，企图对众人进行迫害，星虎等人由此陷入了巨大的危机！一路上，一名既善良又邪恶的神秘女子灵儿突然出现，她的容貌竟与当年星虎深爱的燕儿一模一样！星虎不顾米俊非与雪怜的劝阻，执意带她同行。在重重磨难与迷局之中，这群肩负救世使命的勇者，正迎接着未知命运的严酷考验……